Hospital Oncológico Maria Curie
Unidad Cirugía General
Equipo integrado por:
Jefe de Unidad:
Dr. Sergio Damián Madeo
Médicos de la unidad:
Dr. Smurra Norberto
Dr. Arechabala Gabriel
Dr. Rivera Pedro
Dra. Spataro Carmen
Dr. Henestrosa Horacio
Dr. Bendersky Diego
Dr. Domingo Moreno Quito
Dra. Soledad Cayo
Premisas en el diagnostico y tratamiento del Melanoma
Temario
1. Información general
2. Clasificación celular
3. Clasificación TNM y Estadios
Clasificación de Clark (grados de infiltración)
Definiciones TNM
Clasificación clínica
Agrupación por estadios del AJCC
Clasificación patológica
Agrupación por estadios del AJCC
4. Aspectos generales de las opciones de tratamiento
5. Melanoma en estadio 0
6. Melanoma en estadio I
7. Melanoma en estadio II
8. Melanoma en estadio III
9. Melanoma en estadio IV
10. Melanoma recurrente
Información general
Estimado del número nuevo de casos así como de muertes a causa del melanoma en los Estados Unidos en 2006.
• Nuevos casos: 62,190.
• Mortalidad: 7,910.
El melanoma es un tumor maligno de melanocitos, células derivadas de la cresta neural. A pesar de que la mayoría de los melanomas se originan en la piel, también podrían crecer en las superficies mucosas o en otros lugares en los cuales las células de la cresta neural han emigrado. El melanoma se presenta predominantemente en adultos y más de 50% de los casos surgen en áreas de la piel que son aparentemente normales. Entre los primeros signos en el nevo que indican cambios malignos están una decoloración más oscura o variable, comezón, un aumento de tamaño o el desarrollo de formas satélites. La ulceración o hemorragia son signos que aparecen posteriormente. El melanoma en mujeres se presenta con mayor frecuencia en las extremidades, y en los hombres en el tronco o en la cabeza y cuello, pero puede surgir en cualquier sitio de la superficie cutánea. Ante cualquier lesión sospechosa deberá hacerse una biopsia, preferiblemente mediante una escisión local, y deberá ser examinada por un patólogo con experiencia para ver las microestadios. Nunca deberán afeitarse ni cauterizarse las lesiones sospechosas. Los estudios que se han llevado acabo muestran que es difícil hacer la distinción entre las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en estadio temprano, y hasta los dermopatólogos con experiencia pueden tener diferentes opiniones. Se debe considerar una segunda revisión por un patólogo capacitado para de esta manera reducir la posibilidad de un mal diagnóstico en un paciente dado.
El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. El espesor o grado de infiltración del melanoma, índice mitótico, presencia de infiltración tumoral de linfocitos, el número de nódulos linfáticos regionales implicados y ulceración o hemorragia en el sitio primario afectan el pronóstico. Los satélites microscópicos de melanoma en estadio I pueden ser un factor histológico de pronóstico precario, pero esto resulta polémico. Los pacientes más jóvenes, de género femenino, y que presentan melanoma que se origina en las extremidades, generalmente tienen un mejor pronóstico.[
La clasificación clínica se basa en si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. En el caso de la enfermedad clínicamente confinada al sitio primario, mientras mayor sea el espesor y profundidad de la infiltración local del melanoma, mayor la probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos o sistémicos y peor el pronóstico. El melanoma se puede diseminar mediante extensión local a través de los ganglios linfáticos o rutas hematógenas a sitios distantes. Cualquier órgano puede estar complicado por metástasis, pero los pulmones y el hígado son sitios comunes. El riesgo de recaída puede disminuir considerablemente con el tiempo, aunque las recaídas tardías son comunes.
Clasificación celular
A continuación tenemos una lista de subtipos celulares clinicopatológicos de melanoma maligno. Estos deben considerarse como términos descriptivos de interés histórico siempre que no tengan un pronóstico independiente o sea terapéuticamente significativo.
• Diseminación superficial.
• Nodular.
• Lentigo maligno.
• Lentiginosis acral (palmar/plantar y subungueal).
• Variedad de tipos poco comunes:
• Lentiginosis de las mucosas (oral y genital).
• Desmoplástico.
• Verrugoso.
Clasificación TNM y Estadios
Se ha comprobado que el llegar a un acuerdo entre patólogos en lo que corresponde al diagnóstico histológico de los melanomas y de las lesiones pigmentadas benignas que han sido estudiadas es algo considerablemente variable. Uno de estos estudios encontró que hubo discordancia en el diagnóstico del melanoma versus lesiones benignas en 37 de los 140 casos examinados por un panel de dermopatólogos experimentados. En la clasificación histológica del melanoma cutáneo el mayor acuerdo se obtuvo en lo que respecta al grosor de Breslow y la presencia de ulceración, mientras que el grado de acuerdo fue precario en cuanto a las otras características histológicas tales como el grado de infiltración de Clark, la presencia de regresión, y la infiltración linfocítica. En otro estudio, 38% de los casos examinados por un panel de patólogos expertos hubo dos interpretaciones más que fueron discordantes. Estos estudios muestran de manera convincente que el distinguir entre las lesiones benignas pigmentadas y los melanomas iniciales puede resultar muy difícil y que incluso los dermopatólogos con experiencia pueden sostener opiniones divergentes. Para reducir la posibilidad de llegar a un falso diagnóstico en un paciente determinado es importante obtener una segunda opinión proveniente de un patólogo independiente debidamente calificado.
El microestadio del melanoma maligno se determina mediante el examen histológico, el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o por el grado anatómico de la infiltración local (clasificación de Clark). El estadio de Breslow sobre el grosor se reproduce mejor y predice con mayor precisión el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones >1,5 mm de grosor y éste deberá siempre informarse. Para lograr exactitud en la clasificación de la microestadio del tumor primario se requiere que un patólogo experimentado haga una evaluación histológica concienzuda del espécimen en su totalidad. Las estimaciones de pronóstico deberán ser modificadas de acuerdo al sexo y sitio anatómico así como también de acuerdo a la evaluación clínica e histológica.
Clasificación de Clark (grados de infiltración)
• Grado I: Lesiones que sólo complican a la epidermis (melanoma in situ); no es una lesión invasora.
• Grado II: Infiltración de la dermis papilar, pero no alcanza la interfase papilar reticular de la dermis.
• Grado III: Infiltración ocupa y expande la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular .
• Grado IV: Infiltración en la dermis reticular pero no en el tejido subcutáneo.
• Grado V: Infiltración a través de la dermis reticular en el tejido subcutáneo.
El Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés), ha designado los estadios mediante clasificación TNM, para definir el melanoma.
Definiciones TNM
Tumor primario (T)
TX: No puede evaluarse el tumor primario (por ejemplo, biopsia de raspado o melanoma que ha regresado)
T0: No hay evidencia de tumor primario
Tis: Melanoma in situ
T1: Tumor mide ≤1,0 mm de grosor con ulceración o sin esta
T1a: Tumor mide ≤1,0 mm de grosor y en el grado II o III de Clark sin ulceración
T1b: Tumor mide ≤1,0 mm de grosor y el grado IV o V de Clark con ulceración
T2: Tumor mide >1,0 mm pero ≤2,0 mm de grosor con ulceración o sin esta
T2a: Tumor mide >1,0 mm pero ≤2,0 mm de grosor sin ulceración
T2b: Tumor mide >1,0 mm pero ≤2,0 mm de grosor y con ulceración
T3: Tumor mide > 2,0 mm pero ≤4 mm de grosor con ulceración o sin esta
T3a: Tumor mide >2,0 mm pero ≤4 mm de grosor sin ulceración
T3b: Tumor mide >2,0 mm pero ≤4 mm de grosor, con ulceración
T4: Tumor mide >4,0 mm de grosor con ulceración o sin esta
T4a: Tumor mide >4,0 mm de grosor sin ulceración
T4b: Tumor mide >4,0 mm de grosor con ulceración
Ganglios linfáticos regionales (N)
NX: No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales
N0: No hay metástasis de los ganglios linfáticos regionales
N1: Metástasis a un solo ganglio linfático
N1a: Metástasis (microscópica) clínicamente oculta
N1b: Metástasis (macroscópica) clínicamente obvia
N2: Metástasis a 2 ó 3 ganglios regionales o metástasis regional intralinfática sin metástasis nodal
N2a: Metástasis (microscópica) clínicamente oculta
N2b: Metástasis (macroscópica) clínicamente obvia
N2c: Metástasis satélite o en transito sin metástasis a los ganglios linfáticos
N3: Metástasis en >4 ganglios regionales, ganglios filtrados o metástasis en tránsito o metástasis en satélite(s) con ganglios regionales metastásicos
[Nota: La micrometástasis se diagnostica después de una linfadenectomía electiva o centinela; la macrometástasis se define como metástasis ganglionar clínicamente detectable y confirmada mediante linfadenectomía terapéutica, o cuando cualquier metástasis a los ganglios linfáticos exhiben una masiva extensión extracapsular.]
Metástasis a distancia (M)
MX: No puede evaluarse la metástasis a distancia
M0: No hay metástasis a distancia
M1: Metástasis a distancia
M1a: Metástasis a la piel, tejidos subcutáneos, o ganglios linfáticos distantes
M1b: Metástasis pulmonar
M1c: Metástasis a otros sitios viscerales o metástasis a distancia a cualquier sitio relacionado con suero láctico dehidrogenasa elevado
Clasificación clínica
La clasificación clínica incluye microclasificación del melanoma primario o evaluación radiológica o clínica para la metástasis. Por convención esta debe asignarse después de una escisión completa del melanoma primario con evaluación clínica para la metástasis distante y regional.
Agrupación por estadios del AJCC
Estadio 0
• Tis, N0, M0
Estadio IA
• T1a, N0, M0
Estadio IB
• T1b, N0, M0
• T2a, N0, M0
Estadio IIA
• T2b, N0, M0
• T3a, N0, M0
Estadio IIB
• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0
Estadio IIC
• T4b, N0, M0
Estadio III
• Cualquier T, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, N3, M0
Estadio IV
• Cualquier T, cualquier N, M1
Clasificación patológica
Con la excepción del estadio clínico 0 o estadio clínico 1A (entre pacientes que tienen un riesgo bajo de complicación linfática y que no requieren evaluación patológica de sus ganglios linfáticos) la clasificación patológica incluye una microclasificación del melanoma primario e información patológica sobre los ganglios linfáticos regionales después de una biopsia centinela, y si se indica una linfadenectomía completa.
Agrupación por estadios del AJCC
Estadio 0
• Tis, N0, M0
Estadio IA
• T1a, N0, M0
Estadio IB
• T1b, N0, M0
• T2a, N0, M0
Estadio IIA
• T2b, N0, M0
• T3a, N0, M0
Estadio IIB
• T3b, N0, M0
• T4a, N0, M0
Estadio IIC
• T4b, N0, M0
Estadio IIIA
• T1-4a, N1a, M0
• T1-4a, N2a, M0
Estadio IIIB
• T1-4b, N1a, M0
• T1-4b, N2a, M0
• T1-4a, N1b, M0
• T1-4a, N2b, M0
• T1-4a/b, N2c, M0
Estadio IIIC
• T1-4b, N1b, M0
• T1-4b, N2b, M0
• T1-4b, N2c, M0
• Cualquier T, N3, M0
Estadio IV
• Cualquier T, cualquier N, M1
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Los melanomas que no se han diseminado más allá del sitio en el cual se desarrollaron son altamente curables. La mayoría de éstos consisten en lesiones delgadas que no han infiltrado más allá de la dermis papilar (grado de Clark I-II; grosor de Breslow ≤1 mm). El tratamiento para el melanoma localizado consiste en escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria; para la mayoría de lesiones <2>2 mm son todavía curables en una proporción significativa de los pacientes, pero el riesgo de desarrollar metástasis sistémicas o de ganglios linfáticos aumenta conforme aumenta el grosor de la lesión primaria. El tratamiento local para estos melanomas consiste en escisión quirúrgica con márgenes basados en el grosor de Breslow y la ubicación anatómica. En la mayoría de los melanomas >2 mm a 4 mm de grosor, esto significa 2 cm a 3 cm de márgenes de escisión radial. Estos pacientes también deberían tomarse en cuenta para realizarles una biopsia de ganglios linfáticos seguida de una resección completa ganglionar si los ganglios centinela son microscópica o macroscópicamente positivos. La biopsias de los ganglios centinelas deben llevarse acabo antes de practicarse una escisión amplia del melanoma primario para asegurarse de un cartografía linfática preciso. Los pacientes con melanoma con un grosor de Breslow >4 mm deberán tomarse en cuenta para participar en una terapia adyuvante con interferón de alta dosis.
Algunos melanomas que se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales pueden ser curables por medio de una escisión local amplia del tumor primario y remoción de los ganglios linfáticos regionales afectados. En un ensayo aleatorio, controlado, el interferón adyuvante de alta dosis ha mostrado aumentar la supervivencia general libre de recaídas cuando se comparó con la observación. Un ensayo aleatorio subsiguiente llevado acabo por el mismo grupo de investigadores en el que utilizaron el mismo régimen de altas dosis de interferón confirmó la parte libre de recaídas pero no la ventaja en la supervivencia general. Un tercer ensayo aleatorio, en cambio demostró ambas cosas o sea tanto la supervivencia general como la supervivencia libre de recaída con las altas dosis de interferón cuando se le comparó con una vacuna gangliósida. Los médicos deben estar conscientes que los regímenes con altas dosis de interferón conllevan efectos secundarios substanciales, y por tanto los pacientes deben ser monitoreados de cerca. La terapia adyuvante con dosis más bajas de interferón, no han mostrado de forma consistente tener un impacto ya sea en la supervivencia general o sin recaída. La quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia. Un ensayo clínico al azar en estadio III realizado en varios centros con pacientes con melanoma primario de alto riesgo en un miembro, no presentó ningún beneficio de perfusión aislada del miembro con melfalán en relación a permanecer supervivencia sin enfermedad o supervivencia general, cuando se compara con la cirugía sola.
El melanoma que se ha diseminado a sitios distantes es raras veces curable con terapia estándar, a pesar de que con altas dosis de interleucina-2 (IL-2) se ha informado que produce una tasa de respuesta durable en un número pequeño de pacientes. En pacientes con metástasis sistémicas confinada a un sitio anatómico, la supervivencia a largo plazo ocasionalmente se logra con resección completa de toda la enfermedad metastásica. Todos los pacientes con metástasis a distancia son idóneos para participar en un ensayo clínico en el que se exploran nuevas formas de tratamiento, que incluye quimioterapia de combinación, con modificadores de la respuesta biológica (como los anticuerpos monoclonales específicos, interferón IL-2 o el factor de necrosis tumoral alfa), vacuna de inmunoterapia o bioquimioterapia (quimioinmunoterapia).
Se ha informado que el melanoma maligno es el tumor que con más frecuencia tiende a retroceder espontáneamente, pero la incidencia de regresiones espontáneas completas es de menos de 1%
Melanoma en estadio 0
El melanoma en estadio 0 se define mediante la siguiente clasificación clínica:
• Tis, N0, M0
Los pacientes en estadio 0 podrán ser tratados mediante escisión, con márgenes mínimos pero microscópicamente libres.
Melanoma en estadio I
El melanoma en estadio I se define mediante las siguientes clasificaciones clínicas:
• T1a, N0, M0
• T1b, N0, M0
• T2a, N0, M0
Opciones de tratamiento estándar:
• Las pruebas actuales indican que las lesiones <2>10 años, no hubo diferencia significativa alguna entre los dos grupos en términos de recurrencia local o supervivencia. La reducción de los márgenes de 2 a 4 cm se relacionó con una disminución significativa en la necesidad de injertos de piel (de 46% a 11%, P <>2 mm de grosor para someterse a escisión ya sea con márgenes de 1 cm o 3 cm. Los pacientes tratados con márgenes de 1 cm de escisión tienen tasas más altas de recurrencia locoregional (Cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,26; 95% intervalo de confianza [CI], 1,00-1,59; P = 0,05) pero no se observó diferencia alguna en cuanto a la supervivencia (CRI = 1,24; 95% CI, 0,96-1,61; P = 0,1). Esto indica que los márgenes de 1 cm podrían no ser adecuados para los pacientes con melanomas >2 mm de grosor. Existen pocos datos para servir de guía en el tratamiento de pacientes con melanomas >4 mm de grosor, sin embargo, la mayoría de las pautas recomiendan márgenes de 3 cm siempre que sea anatómicamente posible.
A pesar de que las disecciones profilácticas de los ganglios linfáticos regionales se ha utilizado en pacientes con melanoma en estadio II, cuatro ensayos aleatorios no han mostrado un beneficio determinado de este procedimiento en términos de supervivencia.
La biopsia de ganglios linfáticos centinela y cartografía linfática se ha utilizado para evaluar la presencia de metástasis oculta de los ganglios regionales de pacientes con enfermedad en estadio II, potencialmente identificando aquellos individuos que podrían obviar la morbilidad de la disección regional de ganglios linfáticos y los individuos que podrían beneficiarse de la terapia adyuvante.La precisión diagnóstica de la biopsia de ganglio linfático centinela ha sido demostrada en varios estudios con una tasa de falso negativo de 0% a 2%. Mediante la utilización de un colorante vital azul y un medicamento radiofarmacéutico el cual se inyecta en el lugar del tumor primario, puede detectar el primer ganglio linfático en la cuna linfática que drena la lesión, extirparse, y examinarse microscópicamente. Si se detecta un melanoma metastásico se puede llevar acabo una linfadenectomía regional completa a manera de segundo procedimiento. Para asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela se debe llevar acabo una cartografía linfática y extirpación del ganglio linfático centinela antes de la escisión amplia del melanoma primario.
A la fecha, no se ha publicado ningún dato proveniente de ensayo alguno sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales, pero algunas pruebas indican que los pacientes con tumor de grosor intermedio de metástasis oculta, la supervivencia es mejor entre los pacientes que se someten a una linfadenectomía regional inmediata que entre aquellos que demoran en someterse a una linfadenectomía, hasta la aparición de una metástasis ganglionar. Debido a que estos hallazgos surgieron de un subconjunto post-hoc de análisis de datos de un ensayo aleatorio, debe aceptarse con cierta cautela. Los resultados de un ensayo multicéntrico aleatorio en el que se compara la escisión amplia local sola con la escisión amplia local más linfadenectomía selectiva y cartografía linfática intraoperatoria en pacientes con ganglios linfáticos clínicamente negativos.
Un análisis retrospectivo de valores pareados de 534 pacientes encontró una tasa de equivalencia de supervivencia general a cinco años de cartografía linfática de biopsia de ganglios linfáticos centinela y linfadenectomía regional en pacientes con ganglios positivos centinela versus disección de ganglios linfáticos electivos, pero la biopsia de ganglios linfáticos centinela fue más eficaz en la identificación de metástasis nodal oculta en aquellos pacientes con tumores de grosor intermedio.
Terapia adyuvante:
• Un estudio controlado aleatorio multicéntrico a comparado los regímenes de altas dosis de alfa interferón-2b (20 mU/m2 de superficie corporal por día administrada de forma intravenosa por cinco días a la semana durante cuatro semanas, después 10 mU/m2 de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana durante 48 semanas) para observación. Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recurrencia después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recurrente que solamente implican los ganglios regionales fueron también calificados. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo demostró una significativa prolongación de las supervivencia sin complicaciones (P = 0,0023) y la supervivencia general (P = 0,0237) en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.
La supervivencia general media de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón alfa-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años de el grupo de información. Un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las altas dosis de interferón en términos de supervivencia general o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas sobre este estudio con respecto a este grupo específico.
Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio, multicéntrico, llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de alta dosis de interferón alfa con ya sea un régimen de dosis menor (3 mU/m2 de superficie corporal por día administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) u observación. El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con un seguimiento medio de 52 meses, demostró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia sin recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia sin enfermedad en cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fue 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas o bajas de interferón rindieron un beneficio de supervivencia cuando se les comparó con la observación ([CRI] = 1,0; P = 0,995).
Otro ensayo multicéntrico distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en estadio IIB o III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón alfa-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21). De los 880 pacientes que fueron distribuidos de forma aleatoria, 774 pacientes calificaron para análisis de eficacia. Este ensayo cerró sus inscripciones después de que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Se encontró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (CRI = 1,47; P = 0,0015) como lo fue el beneficio de supervivencia general estadísticamente significativo (CRI = 1,52; P = 0,009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia sin recaída CRI = 1,49; supervivencia general CRI = 1,38.) Para la población calificada para un análisis de eficacia, el mayor beneficio se observó en el subgrupo de ganglios negativos (estadio IIB) (el grupo de supervivencia sin recaída CRI = 2,07; supervivencia general CRI = 2,71).
Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de altas dosis tienen efectos secundarios substanciales y que los pacientes deben ser monitoreados muy de cerca.
Se han llevado acabo varios estudios aleatorios en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas consistentes que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la supervivencia sin recaída o la supervivencia general.
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
• Debido a la alta tasa de fracasos en el tratamiento en este grupo, los ensayos clínicos están evaluando la quimioterapia adyuvante o nuevas técnicas para detectar las metástasis ganglionares submicroscópicas centinelas, para así identificar los pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta. Uno de los objetivos del actual estadio III en curso Sunbelt Melanoma Trial es determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón alfa-2b de altas dosis adyuvantes o sin este, versus la observación sobre la supervivencia sin complicaciones o la supervivencia general en pacientes con metástasis de ganglios linfáticos submicroscópicos centinela, los cuales se pueden detectar solamente mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, ganglio linfático centinela con histología negativa e inmunohistoquímica). No se ha informado de datos sobre la supervivencia en este estudio. Un estudio en curso sobre el diagnóstico esta probando la combinación de la trascripción inversa y el PCR (RT-PCR) en la detección de la trascripción del antígeno del tumor melanoma en los ganglios linfáticos y las muestras de sangre periféricaUn ensayo en curso en fase III está evaluando los efectos del interferón alfa-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación sin recaídas y supervivencia general en pacientes con melanomas >1,5 mm de grosor y con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este. Los resultados de otro estudio en estadio III que aleó pacientes con enfermedad en estadio II o estadio III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de alfa-2b interferón versus dosis bajas intermedias de alfa-2b interferón versus observación.
Los trasplantes autólogos de médula ósea con altas dosis de quimioterapia, no han mostrado mejorar la supervivencia.
Melanoma en estadio III
El melanoma en estadio III se define mediante la siguiente clasificación clínica:
• Cualquier T, N1, M0
• Cualquier T, N2, M0
• Cualquier T, N3, M0
Opciones de tratamiento estándar:
• Escisión local amplia del tumor primario con márgenes de hasta 3 cm dependiendo del grosor y ubicación del tumor, con injerto cutáneo según sea necesario para cerrar el defecto resultante.
Un estudio controlado aleatorio multicéntrico ha comparado los regímenes de altas dosis de alfa interferón-2b (20 mU/m2 de superficie corporal por día, administrada de forma intravenosa por cinco días a la semana durante cuatro semanas, después 10 mU/m2 de superficie corporal por día administrado subcutáneamente tres veces a la semana durante 48 semanas) para observación. Este estudio incluye 287 pacientes en alto riesgo de recurrencia después de una cirugía potencialmente curativa de melanoma (los pacientes con melanoma >4 mm en grosor sin complicación ganglionar, o pacientes con melanomas de cualquier grosor con ganglios linfáticos positivos). Los pacientes que han presentado melanoma recurrente que solamente implican los ganglios regionales también resultaron idóneos. Después de un seguimiento medio de siete años, este ensayo mostró una significativa prolongación de la supervivencia sin complicaciones (P = 0,0023) y la supervivencia general (P = 0,0237) en aquellos pacientes que reciben altas dosis de interferón.
La supervivencia general media de pacientes que recibieron el régimen de altas dosis de interferón alfa-2b fue de 3,8 años en comparación con 2,8 años de el grupo de observación. Sin embargo, un análisis de subconjunto de pacientes en estadio II no pudo mostrar beneficio alguno en las altas dosis de interferón en términos de supervivencia general o supervivencia sin complicaciones. Debido a que el número de pacientes en estadio II fue pequeño en este análisis de subconjunto, es difícil llegar a conclusiones significativas de este estudio con respecto a este grupo específico.
Un estudio subsiguiente, controlado, aleatorio, multicéntrico, llevado acabo por el mismo grupo de investigadores comparó el mismo régimen de alta dosis de interferón alfa con ya sea un régimen de dosis menor (3 mU/m2 de superficie corporal por día administradas subcutáneamente tres veces a la semana cada semana por 104 semanas) u observación. El criterio de entrada para este estadio del ensayo fue el mismo del estudio inicial. Este ensayo de tres grupos incluyó 642 pacientes con un seguimiento medio de 52 meses, mostró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluyendo los pacientes en el ensayo clínico en estadio II) cuando se comparó con el grupo de observación (P = 0,03), sin embargo, no se presentó ninguna ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la supervivencia sin recaída con el interferón de baja dosis cuando se le comparó al grupo de observación. Las tasas de supervivencia sin enfermedad en cinco años para el grupo bajo altas dosis de interferón, dosis bajas de interferón, y grupos de observación fueron 44%, 40%, y 35% respectivamente. Ni las dosis altas de interferón ni las bajas, rindieron un beneficio de supervivencia cuando se les comparó con la observación (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,0; P = 0,995).
Análisis conjuntos de los dos grupos bajo dosis alta versus los dos grupos en observación en ambos estudios, indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa en cuanto a supervivencia sin recaídas, pero no una ventaja en cuanto a supervivencia.
Otro ensayo multicéntrico distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en estadio IIB o estadio III de melanoma resecado para recibir ya sea la misma dosis del régimen de interferón alfa-2b o una vacuna del antígeno del melanoma conjugado GM2 (GM2-KLH/QS-21). De los 880 pacientes que fueron distribuidos de forma aleatoria, 774 pacientes resultaron idóneas para análisis de eficacia de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Este estudio cerró las inscripciones después que una evaluación interina indicó la inferioridad de la vacuna GMK en comparación con el tratamiento con interferón. Se encontró una supervivencia sin recaída estadísticamente significativa en el grupo de dosis altas de interferón (CRI = 1,47; P = 0,0015), como lo fue el beneficio de supervivencia general estadísticamente significativo (CRI = 1,52; P = 0,009). (En el análisis del grupo con intención de someterse a tratamiento, la supervivencia sin recaída CRI = 1,49; supervivencia general CRI = 1,38.)
Los médicos deben estar conscientes que los regímenes de altas dosis tienen efectos tóxicos substanciales.
Se han llevado acabo varios estudios aleatorios en un entorno adyuvante los cuales utilizan dosis bajas de interferón. Al presente, no existen pruebas consistentes que muestren que las dosis intermedias o bajas de interferón mejoran la supervivencia sin recaída o la supervivencia general.
Los trasplantes de médula ósea autólogos con altas dosis de quimioterapia no han mostrado mejorar la supervivencia.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
• Debido a la mayor tasa de fracasos en el tratamiento de este grupo, los ensayos clínicos en los que se exploran la quimioterapia adyuvante, terapia biológica adyuvante o fármacos inmunológicamente activos, para la prevención de recaídas después del control de tumores primarios con terapia estándar, son especialmente apropiadas para los pacientes recién diagnosticados
Un ensayo en curso en estadio III está evaluando los efectos del interferón alfa-2b en dosis alta, adyuvante, por un mes, versus la observación sin recaídas y supervivencia general en pacientes con melanomas >1,5 mm de grosor, con un ganglio linfático microscópicamente positivo o sin este. Otro ensayo en curso en estadio III está evaluando el uso del alfa-b interferón pegilateado como adyuvante versus observación. Los resultados de un estudio en estadio III que aleó pacientes con enfermedad en estadio II o estadio III bajo el tratamiento adyuvante de dosis altas intermedias de alfa-2b interferón versus dosis bajas intermedias de alfa-2b interferón versus observación.
• Para los pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio III, los ensayos clínicos en estadio III están evaluando el interferón alfa-2b versus quimioinmunoterapia.
• Para los pacientes con lesiones satélites o en tránsito, (estadio IIIC) en las extremidades, la perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP, por sus siglas en inglés) con melafalán (L-PAM) con factor alfa de necrosis tumoral (TNT-alfa) o sin este, ha resultado en una alta taza de respuesta tumoral y substanciales beneficios paliativos. Los resultados de un estudio multicéntrico aleatorio en estadio II no mostró beneficio alguno al añadírsele gamma interferón a un régimen de L-PAM más TNF-alfa. Los ensayos clínicos están evaluando el ILP usando L-PAM en combinación con el factor de necrosis tumoral u otros fármacos quimoterapéuticos.
• Un estudio recientemente concluido en estadio I/II evaluó el interferón alfa-2b en combinación con la radioterapia y los resultados están aún pendientes
Melanoma en estadio IV
El melanoma en estadio IV se define mediante la clasificación clínica:
• Cualquier T, cualquier N, M1
Opciones de tratamiento estándar:
• El melanoma metastásico a sitios distantes con ganglios linfáticos puede ser paliado por medio de una linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas en el pulmón, tracto gastrointestinal, región ósea u ocasionalmente en el cerebro, pueden ser paliadas mediante resección con una supervivencia a largo plazo ocasional. La radioterapia puede proporcionar alivio sintomático en el caso de metástasis cerebrales, óseas y viscerales.
El melanoma avanzado es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados idóneos para ensayos clínicos. A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de respuesta biológica y fármacos citotóxicos producen respuestas objetivas.
La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente un 10% a 20%. Las respuestas por lo general son de vida corta, oscilan entre tres y seis meses, aunque pueden ocurrir remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa. Otros fármacos con actividad modesta como fármacos únicos, son los alcaloides vinca, compuestos de platino y taxanes.
Estudios en estadio II sobre combinaciones de tres fármacos mostraron tasas de respuesta más altas, entre 22% y 45% que las que se vieron con fármacos solos. Los ensayos aleatorios en los que se compararon dos o tres de estos regímenes de combinación con DTIC solo, no han mostrado de manera consistente ninguna ventaja en la combinación, aunque las muestras en estas pruebas fueron de tamaño limitado y no tuvieron la suficiente fuerza para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.
La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (por ejemplo, el régimen de Dartmouth) mostró tasas de respuesta altas en los estudios en estadio II con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas. Un ensayo en estadio III en el que se analizan los tres fármacos con y sin tamoxifeno no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en un margen de entre 20% y 30%.
Un ensayo comparó directamente el DTIC sólo con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno. Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia en las respuesta tumoral o la supervivencia general entre los dos grupos de tratamiento. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10,2% comparado con el 18,5% en la combinación de tres fármacos más tamoxifeno (P = 0,09). Ningún régimen de combinación ha probado hasta ahora ser superior al DTIC solo, aunque se está pendiente de los resultados de los ensayos clínicos aleatorios, controlados en curso.
Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón alfa e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo, diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración una vez a la semana o en horarios más intermitentes. La respuesta a los regímenes IL-2 es similar y está en un margen de 10% a 20%. Intentos de mejorar esto con la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de aislados de tumores cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficiente como para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Estudios en estadio II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han mostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de estadio III de interferón e IL-2 comparado con IL-2 sólo en 85 pacientes no mostró ningún beneficio para la combinación.
Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños en estadio III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC sólo han mostrado resultados conflictivos. En una prueba aleatoria más grande, que incluyo 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC sólo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2 X 2 diseño de factor). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento, o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón. IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios estudios en estadio II con tasas de respuestas alentadoras, pero existe carencia de datos que aseveren una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia más IL-2 e interferón alfa-2b. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la taza de respuesta objetiva o supervivencia general entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.
Un metaanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3.273 pacientes y que comparó el DTIC de fármaco único con la quimioterapia de combinación con inmunoterapia o sin esta, encontró que la combinación de DTIC y el interferón alfa produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1,10 a 2,13) que la que se vio con el DTIC solo, sin embargo, no se encontró diferencia alguna en cuanto a supervivencia general.
En dos ensayos en curso en estadio II y estadio III se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola. Están pendientes los resultados de éstos y otras pruebas futuras, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica:
1. Los pacientes deberán ser considerados idóneos para ensayos clínicos en los que se estén evaluando nuevas formas de quimioterapia o terapia biológica con (anticuerpos monoclonales específicos, interleucina, interferones) o vacunas
2. La radioterapia paliativa para huesos, medula espinal o metástasis cerebral.
3. Extirpación quirúrgica completa de toda la enfermedad
Melanoma recurrente
El melanoma recurrente es resistente a la mayoría de las terapias sistémicas estándar, y todos los pacientes recién diagnosticados deberán ser considerados idóneos para ensayos clínicos. La decisión en cuanto a tratamiento ulterior depende de varios factores, como por ejemplo el tratamiento empleado anteriormente y el sitio de recurrencia, al igual que consideraciones de tipo individual de cada paciente. La cirugía es la terapia más eficaz para la recurrencia aislada en los sitios en los que se puede realizar (entre los cuales se incluyen los ganglios linfáticos, la piel, el cerebro, pulmón, hígado y los sitios gastrointestinales). A pesar de que el melanoma avanzado es relativamente resistente a la terapia, se ha informado que varios modificadores de respuesta biológica y fármaco citotóxicos producen respuestas objetivas. La tasa de respuesta objetiva a dacarbazina (DTIC) y las nitrosoúreas, carmustina (BCNU) y lomustina, es de aproximadamente de 10% a 20%. Las respuestas por lo general son de vida corta, oscilan entre 3 y 6 meses, aunque pueden ocurrir remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una respuesta completa. Otros fármacos con actividad de un fármaco único modesto incluyen los alcaloides vinca, compuesto de platino, y taxanes.
Ensayos en fase II sobre combinaciones de tres fármacos mostraron tasas de respuesta más altas (que va de 22% a 45%) que las observadas con fármacos solos. Los ensayos aleatorios en los que se comparan de dos a tres regímenes de combinación con DTIC solo no han mostrado consistentemente ninguna ventaja para la combinación, aunque las muestras en estos ensayos fueron de tamaño limitado y no tuvieron la suficiente fuerza para detectar diferencias pequeñas pero clínicamente relevantes en cuanto a respuesta o supervivencia.
La adición de tamoxifeno al régimen de combinación de tres fármacos, cisplatino, BCNU y DTIC (por ejemplo, el régimen de Datmouth) mostró tasas de respuesta altas en los ensayos en estadio II, con una tasa de respuesta completa de 20% en varias pruebas. Un ensayo en estadio III en el que se analizaron los tres fármacos con tamoxifeno o sin este, no mostró ningún beneficio con la adición de tamoxifeno, y las tasas de respuesta en los dos grupos del estudio estuvieron de nuevo en una escala entre 20% y 30%.
Un ensayo comparó directamente DTIC sólo con el régimen de tres fármacos más tamoxifeno. Los resultados de este ensayo no indicaron diferencia alguna en la taza de respuesta tumoral o supervivencia general entre los dos grupos. La taza de respuesta tumoral al DTIC fue de 10,2% en comparación con 18,5% para combinación de tres fármacos más tamoxifeno (P = 0,09). Se está pendiente de los resultados de otros ensayos controlados aleatorios, no se ha probado que ningún otro régimen de combinación sea superior al DTIC solo.
Las dos terapias biológicas que parecen ser más activas contra el melanoma son interferón alfa (IFN-A) e interleucina-2 (IL-2). Las tasas de respuesta para interferón oscilan entre 8% y 22% y la administración a largo plazo diaria o tres veces a la semana parece superior a la administración una vez a la semana o en horarios más intermitentes. La respuesta a los regímenes IL-2 es similar en un margen de entre 10% y 20%.[9-11] Intentos de mejorar esto con la adición de linfocitos citocidas activados por linfocina, (linfocitos autólogos activados por IL-2 ex vivo) y por linfocitos de infiltración tumoral, (linfocitos derivados de tumores aislados de cultivados en la presencia de IL-2), no han mejorado las tasas de respuesta o las remisiones durables lo suficiente como para ameritar el costo y la complejidad de esta terapia. Ensayos en estadio II en los que se analizan combinaciones de interferón e IL-2 han mostrado tasas de respuesta altas, pero una comparación de estadio III de interferón e IL-2 con IL-2 solo en 85 pacientes no mostró ningún beneficio para la combinación.
Combinaciones de quimioterapia y biológicos (quimioinmunoterapia o bioquimioterapia) han sido probadas con respecto a la quimioterapia sola. Cuatro estudios pequeños en estadio III en los que se compara DTIC e IFN-A con DTIC solo han mostrado resultados conflictivos. En un ensayo aleatorio más grande, que incluyó 271 pacientes de los cuales 258 estuvieron aptos para recibir ya sea DTIC sólo; DTIC más interferón; DTIC más tamoxifeno; o DTIC, interferón, y tamoxifeno (2 X 2 diseño de factor). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuestas, tasa de fracaso tiempo/tratamiento, o de supervivencia entre los diferentes grupos. Los efectos tóxicos aumentaron entre los grupos que recibieron interferón.
El IL-2 también ha sido combinado con cisplatino en varios ensayos en fase II con tasas de respuesta alentadoras, pero no existe información que avale una mejora en la tasa de supervivencia. Un ensayo aleatorio con 102 pacientes asignados ya sea a quimioterapia (DTIC, cisplatino y tamoxifeno) solo o quimioterapia más IL-2 e interferón alfa-2b. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la taza de respuesta objetiva o supervivencia general entre los grupos de tratamiento, y los efectos tóxicos aumentaron en el grupo que recibió bioquimioterapia.
Un metaanálisis de 20 ensayos aleatorios que contó con la participación de 3.273 pacientes y que comparó el DTIC de un solo fármaco con la quimioterapia de combinación con inmunoterapia o sin esta, encontró que la combinación de DTIC y el interferón alfa produjo una taza de respuesta tumoral 53% mayor (95% intervalo de confianza, 1,10-2,13) que la que se vio con el DTIC solo; sin embargo, no se encontró diferencia alguna en cuanto a supervivencia general.
En dos ensayos en curso en estadio III se están comparando regímenes bioquimioterapéuticos complejos (interferón, IL-2 y quimioterapia) con quimioterapia sola. Se está pendiente de los resultados de estas y otras pruebas futuras, no existe hasta ahora prueba de que la bioquimioterapia sea superior a la quimioterapia.
La perfusión hipertérmica aislada de un miembro (ILP, por sus siglas en inglés) con melafalán (L-PAM) con factor alfa de necrosis tumoral (TNT-alfa) o sin este, ha sido relacionado con una alta taza de respuesta tumoral y substanciales beneficios paliativos. En pacientes con recurrencias en las extremidades, el ILP con L-PAM mostró en un ensayo aleatorio que aumentaba la supervivencia sin enfermedad pero que no tenía efecto en la supervivencia general. Los intervalos prolongados libres de enfermedad han sido informados en pacientes sometidos a un ILP repetido, para la recurrencia después de una respuesta inicial compuesta. Ensayos clínicos en curso están evaluado el ILP usando L-PAM en combinación con el factor de necrosis tumoral u otros fármacos quimoterapéuticos.
A pesar de que el melanoma es relativamente un tumor radioresistente, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. Estudios retrospectivos han mostrado que los pacientes con metástasis múltiple al cerebro, metástasis de los huesos y compresión del cordón espinal, podrían lograr una mejoría de los síntomas y reducción del tumor con la radioterapia. Aún no resulta claro cuál es el programa de dosis fraccionada más eficaz para aliviar el melanoma metastásico al hueso o cordón espinal, pero aún se usa un programa de dosis fraccionadas altas para vencer la resistencia tumoral. Un ensayo clínico recientemente finalizado en estadio I/II evaluó la radioterapia adyuvante más el interferón en los pacientes con melanoma recurrente, y los resultados están pendientes.
Opciones de tratamiento estándar:
1. La resección de metástasis aisladas de la piel, individuales o localizadas visceral o cerebral está relacionada en determinados pacientes a una supervivencia prolongada.
2. Radioterapia paliativa para metástasis ósea, cordón espinal, o cerebral.
3. Terapia biológica paliativa o quimioterapia en ensayos clínicos en estadio I y estadioII.
4. El tratamiento paliativo con interleucina-2 o interferón puede, en ocasiones, dar como resultado una supervivencia prolongada.
5. Perfusión de las extremidades aislada, hipertérmica para las recurrencias en las extremidades.
Dr. Sergio Damian Madeo.
PREGUNTAS,CONSULTAS Y COMENTARIOS A: preguntascurie@gmail.com
